Với sự hỗ trợ của chính phủ Hoa Kỳ, Panama đưa ra tuyên bố độc lập khỏi Colombia. Cuộc cách mạng được thiết kế bởi một phe Panama được hỗ trợ bởi Công ty Kênh đào Panama, một nước Pháp-Hoa Kỳ. tập đoàn hy vọng kết nối các đại dương Đại Tây Dương và Thái Bình Dương bằng một tuyến đường thủy qua eo đất Panama.
Năm 1903, Hiệp ước Hay-Herrán được ký kết với Colombia, cho phép Hoa Kỳ sử dụng Isthmus của Panama để đổi lấy bồi thường tài chính. Thượng viện Hoa Kỳ đã phê chuẩn hiệp ước, nhưng Thượng viện Colombia, vì sợ mất chủ quyền, đã từ chối. Đáp lại, Tổng thống Theodore Roosevelt đã chấp thuận ngầm cho một cuộc nổi loạn của những người theo chủ nghĩa dân tộc Panama, bắt đầu vào ngày 3 tháng 11 năm 1903. Để hỗ trợ phiến quân, tuyến đường sắt do Mỹ quản lý ở Panama đã loại bỏ các đoàn tàu của họ khỏi bến phía bắc Colón, do đó mắc kẹt quân đội Colombia gửi để đè bẹp cuộc nổi dậy. Các lực lượng Colombia khác đã không được khuyến khích hành quân đến Panama bởi sự xuất hiện của tàu chiến Hoa Kỳ Columbia.
Vào ngày 6 tháng 11, Hoa Kỳ công nhận Cộng hòa Panama và vào ngày 18 tháng 11, Hiệp ước Hay-Bunau-Varilla đã được ký kết với Panama, trao quyền sở hữu vĩnh viễn và độc quyền của Hoa Kỳ cho Vùng Kênh đào Panama. Đổi lại, Panama nhận được 10 triệu đô la và một niên kim 250.000 đô la bắt đầu chín năm sau đó. Hiệp ước đã được đàm phán bởi Ngoại trưởng Hoa Kỳ John Hay và chủ sở hữu của Công ty Kênh đào Panama. Gần như ngay lập tức, hiệp ước đã bị nhiều người Panama lên án là một sự xâm phạm đến đất nước của họ, chủ quyền quốc gia mới.
Vào ngày 15 tháng 8 năm 1914, Kênh đào Panama đã được khánh thành với lối đi của tàu Hoa Kỳ Ancon, một tàu chở hàng và hành khách. Sau nhiều thập kỷ phản đối và đàm phán, Kênh đào Panama đã được chuyển sang kiểm soát của Panama vào tháng 12/1999.
