Tuyến đường thủy do người Mỹ xây dựng băng qua eo đất Panama, nối liền đại dương Đại Tây Dương và Thái Bình Dương, được khánh thành với lối đi của tàu Mỹ Ancon, một tàu chở hàng và hành khách.
Sự vội vã của những người định cư đến California và Oregon vào giữa thế kỷ 19 là động lực ban đầu của Hoa Kỳ mong muốn xây dựng một tuyến đường thủy nhân tạo trên khắp Trung Mỹ. Năm 1855, Hoa Kỳ đã hoàn thành một tuyến đường sắt băng qua eo đất Panama (lúc đó là một phần của Colombia), khiến nhiều bên tham gia đề xuất kế hoạch xây dựng kênh đào. Cuối cùng, Colombia đã trao quyền xây dựng kênh đào cho Ferdinand de Lesseps, doanh nhân người Pháp đã hoàn thành Kênh đào Suez năm 1869. Xây dựng trên một kênh nước biển bắt đầu vào năm 1881, nhưng kế hoạch không đầy đủ, bệnh tật và các vấn đề tài chính đã dẫn đến Công ty của Lesseps bị phá sản vào năm 1889. Ba năm sau, Philippe-Jean Bunau-Varilla, cựu kỹ sư trưởng của công trình kênh đào và một công dân Pháp, đã mua lại tài sản của công ty Pháp không còn tồn tại.
Bước sang thế kỷ, việc sở hữu duy nhất kênh đào isthmian trở nên cấp thiết đối với Hoa Kỳ, nơi đã thâu tóm một đế chế hải ngoại vào cuối Chiến tranh Mỹ-Tây Ban Nha và tìm kiếm khả năng di chuyển tàu chiến và thương mại nhanh chóng giữa Đại Tây Dương và Thái Bình Dương đại dương. Năm 1902, Quốc hội Hoa Kỳ cho phép mua công ty kênh đào của Pháp (đang chờ một hiệp ước với Colombia) và phân bổ tài trợ cho việc xây dựng kênh đào. Năm 1903, Hiệp ước Varilla Hay-Bunau được ký kết với Columbia, cấp cho Hoa Kỳ sử dụng lãnh thổ để đổi lấy bồi thường tài chính. Thượng viện Hoa Kỳ đã phê chuẩn hiệp ước, nhưng Thượng viện Colombia, vì sợ mất chủ quyền, đã từ chối.
Đáp lại, Tổng thống Theodore Roosevelt đã chấp thuận ngầm cho một phong trào độc lập của người Panama, được Philippe-Jean Bunau-Varilla và công ty kênh đào của ông thiết kế phần lớn. Vào ngày 3 tháng 11 năm 1903, một nhóm người Panama đã ra tuyên bố độc lập khỏi Colombia.Tuyến đường sắt do Hoa Kỳ quản lý đã loại bỏ các đoàn tàu của họ khỏi bến phía bắc Colón, do đó, quân đội Colombia bị mắc kẹt được gửi đến để đè bẹp cuộc nổi loạn. Các lực lượng Colombia khác đã không được khuyến khích hành quân đến Panama bởi sự xuất hiện của tàu chiến Hoa Kỳ Columbia.
Vào ngày 6 tháng 11, Hoa Kỳ công nhận Cộng hòa Panama và vào ngày 18 tháng 11, Hiệp ước Hay-Bunau-Varilla đã được ký kết với Panama, trao quyền sở hữu vĩnh viễn và độc quyền của Hoa Kỳ cho Vùng Kênh đào Panama. Đổi lại, Panama nhận được 10 triệu đô la và một niên kim 250.000 đô la bắt đầu chín năm sau đó. Hiệp ước đã được đàm phán bởi Ngoại trưởng Hoa Kỳ John Hay và Bunau-Varilla, những người đã được trao quyền lực toàn quyền để đàm phán thay mặt cho Panama. Gần như ngay lập tức, hiệp ước đã bị nhiều người Panama lên án là một sự xâm phạm đến đất nước của họ, chủ quyền quốc gia mới.
Năm 1906, các kỹ sư Mỹ đã quyết định xây dựng một kênh đào, và ba năm tiếp theo được dành để phát triển các cơ sở xây dựng và loại bỏ các bệnh nhiệt đới trong khu vực. Năm 1909, việc xây dựng bắt đầu. Trong một trong những dự án xây dựng lớn nhất của mọi thời đại, các kỹ sư Mỹ chuyển gần 240 triệu cubic yards đất và dành gần 400 triệu $ trong việc xây dựng con kênh 40-mile dài (hoặc dài 51 dặm, nếu đáy biển đào sâu ở cả hai đầu kênh được tính đến). Vào ngày 15 tháng 8 năm 1914, Kênh đào Panama đã được thông xe.
Panama sau đó đã thúc đẩy thu hồi Hiệp ước Hay-Bunau-Varilla, và vào năm 1977, Tổng thống Hoa Kỳ Jimmy Carter và nhà độc tài người Panama Omar Torrijos đã ký một hiệp ước để chuyển kênh sang Panama vào cuối thế kỷ. Một vụ chuyển nhượng hòa bình xảy ra vào trưa ngày 31/12/1999.
